Trước ông có tên là Huỳnh Tường Đức (黃奉德), sau nhờ lập được nhiều công lao nên được ban quốc tính họ Nguyễn, từ đó ông có họ kép là Nguyễn Huỳnh [1], sinh trưởng tại giồng Cái Én, làng Trường Khánh, châu Định Viễn, dinh Long Hồ (nay thuộc phường Khánh Hậu, thành phố Tân An, tỉnh Long An).

Ông xuất thân trong một gia đình quan võ, ông nội là Huỳnh Châu, cha là Huỳnh Lương, đều theo phò chúa Nguyễn và đều được phong chức Cai đội. Năm 1731, cha và ông nội theo Điều khiển Trương Phước Vĩnh tham gia đánh dẹp cuộc nổi loạn Sá Tốt. Sau khi dẹp yên, vua Chân Lạp hoảng sợ, xin đem hai vùng đất là Peam Mesar (Mỹ Tho) và Longhôr (Vĩnh Long) dâng cho chúa Nguyễn Phúc Chu. Để tiện việc coi giữ, vị chúa này cho lập châu Định Viễn, dựng dinh Long Hồ, bổ nhiệm quan lại rồi đưa thêm dân Việt đến khai hoang lập nghiệp. Từ đó, gia đình ông ở lại khai khẩn và lập nghiệp tại nơi sinh ra ông.